陈独秀晚年感慨：我一生最后悔的不是选错路而是忘了看看脚下
1920年接触马克思主义，在上海租借房屋讨论建党事宜。1921年7月主持会议，商议党纲，会议转移嘉兴南湖船上记录决议。成立后担任书记，处理文件，联络各地支部。1922年组织罢工活动，号召团结。1923年推动国共合作，在广州出席会议，商定联合策略。1924年国民党一大召开，列席旁听。
1925年五卅运动发生，撰文支持，号召罢市罢课。1926年北伐军推进，分析形势，写信指示同志。1927年上海工人起义，遥控指挥。同年4月蒋介石发动清党，躲避追捕，转移地下住所。儿子陈延年在大革命中被捕牺牲。1928年儿子陈乔年遇害，返回国内继续活动。1929年反对党内路线，写信争论，被开除党籍。
1930年联络托派分子，在上海租房开会。1931年撰文批评时局，散发传单。1932年10月15日被捕，审讯中拒绝招供。法庭上陈词辩护革命行为。判刑后押往南京监狱，开始阅读书籍。狱中请求购书，研读古籍，标注字形演变。1933年继续研究，抄录笔记。1934年撰写文字学手稿。1935年练习书法，临摹字帖。1936年完成部分手稿，转交外界。1937年抗日战争爆发，听到炮声。8月23日出狱，友人接应离开南京。9月抵达武汉，租住民房，整理笔记，继续写作。1938年上半年与友人会面，讨论时局，拒绝拉拢提议。7月乘轮船入川，抵达重庆。
陈独秀初到江津在1938年8月，暂住延年医院。数周后迁往郭家公馆。1939年1月拒绝延安邀请，因需写检讨。5月携妻子潘兰珍搬入鹤山坪石墙院。国民党派戴笠前来拉拢，拒绝职位提议。胡宗南也登门，推回信件。国民党资助款退还全部。生活拮据，开始卖字维持生计，只为普通民众书写，不接受权贵委托。本地富豪派仆人送红烧肉求对联，被拒，仆人离开。
南京狱中钻研说文解字，到江津后投入考证汉字形音义。起草小学识字教本，分卷整理字根。手稿被小偷盗走，抱病重新誊抄。与国立编译馆因书名分歧，退回预支稿费，自己油印成书，分发友人。写文章评论时局，支持抗日。办演讲讲述救国道理。稿费补贴家用，北大同学会寄来资助，陈松年提供帮助。胡适从美国寄钱，接受但写欠条偿还。拒绝有条件援助，坚持独立。厨子破碗事件发生，导致反思普通人生活。
1940年给托派友人写信，提到苏联教训，认识到无产阶级民主需要选举自由。批判苏联模式，认为独裁代替民主是退步。阅读延安整风文件，向友人感慨他人领会看脚下。修改小学识字教本手稿，坚持将步字注解改成两足交替。不领取国民党津贴，但收下友人送的本地辣椒。用俄文校对共产主义运动中的左派幼稚病译文。1927年批评毛泽东湖南农民运动考察报告，称过分强调农民使革命性质模糊。戴笠带着支票请教对日策略，冷笑表示蒋介石杀了两个儿子，只有国事可谈。
陈独秀反对二次革命论，认为中国产业落后，无产阶级幼稚，农民散漫，民主革命由资产阶级领导，待资本主义成熟后进行无产阶级革命。低估工农群众潜力。大革命时期面对中山舰事件和整理党务案，多次妥协退让，拒绝坚决反击武装工农主张，迷信党内合作，放弃领导权，导致四一二反革命政变，大革命失败。对共产国际服从，执行脱离中国实际指示，如维持国共合作，一味退让，不敢自主决策。给友人信中猛烈批判苏联模式，指出脱离大众民主本质。
1937年出狱后拒绝香港避难，去武汉重庆。1927年坚持工人阶级主力论时，毛泽东发展农民协会。长子陈延年被乱刀分尸投入江中，身上穿灰布衫。次子陈乔年牺牲前呼喊革命者不下跪，脚镣磨踝骨露出血迹。自嘲以前把列宁语录当作尺子衡量中国。1942年春季居住江津鹤山坪厢房，对妻子表示最后悔不是选错路，而是忘记留意脚下情况，指着雨后田埂提及挑粪农夫步伐稳当。去世前半年阅读延安整风文件，感慨毛润之领会看脚下。临终前坚持改步字注解。
病情恶化，1942年5月误饮蚕豆花水中毒，卧床不起，高血压加重。5月24日写字换药钱，手颤抖。5月25日叫来陈松年和潘兰珍，咳嗽留下感慨。5月27日逝世，身后留手稿，无其他财产。葬礼在江津鼎山举行，棺木由邓蟾秋提供，下葬土坑。1947年陈松年迁葬遗骨到安庆，与家人合葬。
